Approfondimenti e Statistiche sulla Mielopatia Degenerativa

DM2 Approfondimenti e Statistiche sulla Mielopatia Degenerativa

Articolo originalmente pubblicato sul sito del Lupo Cecoslovacco

Premessa, non mi interessa assolutamente appropriarmi del lavoro intellettuale altrui, di conseguenza cito subito la fonte originale. Semplicemente, per evitare che un giorno l’articolo non sia più presente, o cambino indirizzo e quindi non sia più reperibile al link originale sul loro sito, lo ricopio integralmente.

Purtroppo ho una cagna geneticamente affetta da questa terribile patologia, per ora sana, ma ho il terrore di vederla ammalalre, e ci tengo a divulgare il più possibile queste informazioni, dato che ancora c’è molta resistenza nel mondo dell’allevamento a fare uno screening della patologia sui riproduttori.

Io mi auguro anche che la gente, sapendo che esiste questa malattia, ma anche è possibile evitare che i cani si possano ammalare, cominci a richiedere i test dei genitori, così da scalzare anche lo “zoccolo duro” del

“MASSI… tanto si ammalano dopo i 7 anni…”

PDF di uno studio scientifico che ne prova l’esistenza

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Il “metodo scientifico” è la base dello sviluppo del mondo moderno, in quanto costituisce l’unico modo che consente di raggiungere una conoscenza della realtà che sia oggettiva, affidabile, verificabile e condivisibile. Come tale pertanto, il metodo scientifico, in un mondo “giusto”, dovrebbe sempre e comunque costituire il presupposto di ogni affermazione che abbia la pretesa di aver carattere “scientifico”. Ma così purtroppo non è.

L’argomento che mi spinge a scrivere è quello, ormai trito e ritrito, che ha esaurito la pazienza dei più, e ora anche la mia, della “Mielopatia Degenerativa nel Cane Lupo Cecoslovacco”. Una patologia odiosa, che tutti vorremmo non esistesse, ma che non può certo scomparire solo perché certi preferiscono tappare gli occhi e fingere che non esista.

I più ricorderanno che già qualche mese fa su un portale di cinofilia tenuto da un membro del consiglio del Club Cane Lupo Cecoslovacco (sul quale vi è il banner del Club di razza) era stato pubblicato un articolo, scritto da una veterinaria (facente parte del Club di razza), contenente una controversa prefazione che negava (con tanto di enfasi e sottolineature) la presenza della malattia nella nostra razza. Seguivano comprensibili (e condivise) reazioni di sdegno da parte dei cinofili appassionati di Cane Lupo Cecoslovacco (alcuni dei quali avevano visto morire i propri cani di questa terribile malattia…), e un articolo di Valeria Rossi: Il medico veterinario cui era attribuito l’articolo prendeva quindi le distanze dalla prefazione (precisando che non l’aveva scritta, ma era stata un’arbitraria e non condivisa “aggiunta” della giornalista o responsabile del portale) e correttamente chiedeva la rettifica del proprio articolo.

La questione sembrava così essersi “risolta”.

Per approfondire il tema, si disse, ed evitare fraintendimenti dovuti anche alla necessità di sintesi di concetti molto complessi, sarebbe seguito un articolo con intervista ad uno specialista neurologo. Ed infatti, negli scorsi giorni, nello stesso portale è stato pubblicato un articolo che tratta della “neurologia canina” in genere, e nella parte finale si parla del test DM, e dulcis in fundo della malattia nel Cane Lupo Cecoslovacco, che ormai è diventato un affare di stato a quanto pare. Ho letto di fretta la prima parte, fino ad arrivare a questa domanda dell’intervistatore al neurologo:

“perché alle volte l’allele DM si nasconde e porta a risultati diversi (n/n e n/DM nello stesso soggetto)?”

E già qui, leggo e rileggo un paio di volte la domanda perché perplesso resto incredulo. Quello che l’intervistatrice (immagino: sempre la stessa giornalista della prefazione di cui sopra e che si firma “dognet”) implicitamente afferma – così, con nonchalance, dandolo come dato assolutamente scontato e assodato – è che in base al test DM uno stesso soggetto può risultare completamente free (N/N) ma anche contemporaneamente portatore (N/DM) del gene allo stato mutante (DM) che si assume essere il maggiore fattore di rischio della Mielopatia Degenerativa. Rileggo ancora e non mi sembra che si parli del “nascondersi” di un gene nel rapporto tra dominanza e recessività, ma proprio del nascondersi dell’allele DM. Si Nasconde. L’allele DM si “nasconde”.

Allele dispettoso, senza dubbio!!

In pratica, quello che viene chiesto al neurologo intervistato è perché (attenzione: non SE, ma COME MAI; che “si nasconda” viene preso come un dato di fatto) un allele può travestirsi da un altro allele (tra quelli che dimorano allo stesso locus), e fare il burlone, ad una analisi mostrarsi in un modo, ad un’altra analisi mostrarsi in un altro… L’articolo prosegue con la risposta, dichiarando che un omozigote mutante (DM/DM) “non è detto che si ammali”, mentre un omozigote sano (N/N) “potrebbe ammalarsi”, e che probabilmente ci sono altre cause oltre alla mutazione del SOD1 (mutazioni di altri geni, fattori ambientali, etc), e si fa notare poi che le mutazioni possono variare da razza a razza e che ci sono margini di errore sulle metodiche di laboratorio, e che in senso generale molti test genetici hanno dei limiti.

Ma come? Il famoso studio della Coates (pubblicazione scientifica ufficiale PNAS, documento che esorto a leggere dal 2010!) diceva che solo gli omozigoti mutanti (DM/DM) si sono confermati malati ma non è detto che tutti gli omozigoti si ammalino. Deve essere cambiato qualcosa, ci devono essere nuovi risultati mi dico, ma ho un dubbio atroce.

Ma andiamo avanti. Si prosegue con la domanda dell’intervistatore che chiede se si ritiene opportuno selezionare il gene mutante. La risposta è generica e possibilista: si ritiene discutibile farlo, mentre diversa è la valenza che il test può avere in ambito di ricerca e diagnostica.

E poi si giunge alla domanda fatidica: la Mielopatia Degenerativa è presente nel Cane Lupo Cecoslovacco? Si tratta evidentemente di un argomento che fa perdere il sonno al titolare di questo sito (che, ricordiamolo, è nel direttivo del Club di razza). E la risposta questa volta dice che ….. non sono descritti (nella bibliografia ufficiale) casi di questo genere!

Non dubitiamo che corrisponda a verità che nella “bibliografia ufficiale” non siano riportati casi di mielopatia degenerativa nel cecoslovacco…. se un neurologo afferma che nei libri ancora non c’è scritto nulla, sarà sicuramente così. Sappiamo però che ci sono casi che sono stati accertati con protocolli diagnostici usati per la ricerca Coates (ricerca che, ricordiamo, ha avuto tutti i riconoscimenti scientifici) e che vengono ritenuti quasi certi come il livello 2 di rigore (PNAS pag. 2798 paragrafo “Diagnosis of DM”). Tra questi possiamo ricordare quello di Cryng Wolf Forrest (e sono morti in sintomatologia sospetta il fratello Falco, e i figli Allbuster e Ademon…che coincidenze dispettose!) e da notare anche, questo caso risalente alla fine del 2009, quindi antecedente all’utilizzo del test nella nostra razza ed un presunto slancio emotivo, che molti pretendono esserci stato.

Non posso inoltre non considerare, sempre nell’articolo PNAS pag. 2796, la “Table 1 …….. genotype among DM-Afected and control dog” in cui viene riportata la correlazione dell’allele mutato nei cani malati e lo scarto statistico rispetto ai livelli di diagnosi e le razze coinvolte nella ricerca. Nell’ambito canino in generale, cani di razza e non, lo scarto è stato pari a P>0,001. E’ probabile secondo voi, anche se la bibliografia ufficiale non riporta ancora casi relazionati, che il Cane Lupo Cecoslovacco sia esente da questa correlazione tra il gene e la malattia?

Il Pastore Tedesco è una delle razze incluse nello studio. E’ anche Progenitore del Cane Lupo Cecoslovacco. Possiamo, come allevatori scrupolosi, non considerare che la Mielopatia Degenerativa inizialmente era quasi unicamente rilevata in questa razza tanto da essere ritenuta una patologia specifica? Essa venne chiamata per un lungo periodo.“Mielopatia Degenerativa del Pastore Tedesco” (Braund e Vandevelden, 1978)! Possiamo non considerare che il pool genetico di partenza della nostra razza è composto da 4 lupi, e 39 cani di razza Pastore Tedesco?

Ma rendiamo onore al rigore scientifico e riconosciamo la differenza tra un caso certo (una pistola fumante) e uno studio statisticamente validante. Oltretutto un caso certo deve poi essere relazionato e mandato a chi di dovere per le verifiche del caso affinché compaia nella bibliografia ufficiale e venga considerato a tutti gli effetti alla luce del Metodo Scientifico. Non a caso l’articolo si conclude con questa affermazione: “Dobbiamo sempre differenziare le informazioni aneddotiche da quelle scientificamente valide e dimostrate e che mi risulti non ci sono dati in letteratura recente relativi al Lupo Cecoslovacco.” Diamo quindi a Cesare quel che è di Cesare, perché se si tratta di scienza, chi parla è un neurologo, ed è quindi giusto essere precisi e dare per certo solo quanto affermato a seguito di rigoroso esame scientifico.

Ma a me resta comunque in mente un atroce dubbio ….. ricordo che nelle parole riportate nel rigoroso articolo si affermava che omozigoti sani (N/N) potevano sviluppare la malattia. Ma allora, mi dico, con una conclusione così deve esserci per forza un nuovo dato scientifico di cui io non sono a conoscenza, che la rende attendibile e condivisibile nella comunità scientifica. Mi rivolgo al Medico Neurologo Veterinario intervistato nell’articolo in commento, chiedendo se ci sono riferimenti scientifici a quanto affermato. Riporto la risposta che quest’ultimo si è cortesemente dichiarato disponibile a fornirmi e a concedermi di usare laddove ritenessi utile al fine di fare chiarezza:

cit. “…Non sono al corrente di nessun caso confermato istologicamente per DM in pazienti omozigoti non mutanti (n/n). Nell’articolo faccio riferimento non a conferme istologiche, peraltro molto esigue in letteratura veterinaria, ma a possibili errori analitici legati alla sensibilità e alla specificità della metodica…”

e poi ancora:

cit “…Spesso, come nell’articolo a riguardo, la sintesi (necessaria) può portare a malintesi. Sono d’accordo con lei sulla indubbia poca cautela della mia affermazione, peraltro errata, se riferita ai dati esposti dalla Coates e colleghi; in realtà è riferita proprio alla teorica possibilità di errori analitici intrinseci in ogni test. L’analisi dei test di laboratorio è campo della patologia clinica. Ciò che posso dirle è che la comunità scientifica si divide molto sulla attendibilità di molti test genetici, tra cui quello in oggetto. Capisco e condivido il bisogno di standardizzare ogni iter diagnostico ma mi domando se il test usato per la selezione non somigli al napalm usato in Vietnam per accendere un fiammifero.”

Come si può vedere dalla risposta che si riporta integralmente per totale trasparenza, ancora una volta il neurologo dichiara di non avere inteso affermare che nella razza cane lupo cecoslovacco non esista la malattia, né tantomeno che i geni si possano “nascondere”, né ancora che i test siano inattendibili. Ancora una volta la responsabile del sito, lancia un messaggio che non corrisponde a quello che l’autore/intervistato intendeva esprimere. Ed avendo un sito il pericolo è che questo messaggio venga letto, riportato e divulgato come “proveniente da un veterinario/neurologo/esperto”, quando così non è, perché il veterinario e il neurologo non intendevano dire quanto si capisce leggendo l’articolo, ma una cosa completamente diversa. Lanciare messaggi fuorvianti accreditandoli sui titoli di professionisti che non intendevano dichiarare quanto riportato è, oltre che poco etico, molto pericoloso.

Allo stesso tempo avevo scritto direttamente alla Dott.sa Joan Coates e al Dott. Gualtiero Gandini per avere un chiarimento sulla questione, essendo essi, in rapporto alla patologia, il maggior esperto a livello mondiale la prima, a livello italiano il secondo.

La Dott.sa Coates mi riportava il caso di un Bovaro del Bernese (Wininger FA, et al., J Vet Intern Med 2011) che era risultato n/n con Mielopatia Degenerativa e si era scoperto poi essere affetto per una differente mutazione rispetto a quella indagata nel test. Convinto che questa evidenza rimescolasse un po’ le carte ne informai subito il neurologo che si prodigò gentilmente a recuperare e inviarmi il pdf dell’articolo intero. Ebbene, la mia convinzione iniziale era un abbaglio per eccessivo senso di autocritica: questa nuova evidenza scientifica non spostava la questione di una virgola!

Il cane in questione era un falso n/n, in quanto il test fatto per rilevare la mutazione classica (SOD1:c. 118G>A) non poteva rilevare la diversa mutazione (SOD1:c.52 T) da cui era affetto il cane. Il risultato finale dell’articolo non ha permesso allo staff di relazionare in modo certo la malattia con questa nuova mutazione. Di certo, però, c’è che il cane non era omozigote sano (n/n). ma omozigote mutante per una mutazione che il test classico non rilevava.

In merito all’ipotesi che un cane n/n possa ammalarsi di DM la Dr.ssa Coates mi ha scritto testualmente: cit. “It is very important that dogs that test N/N and show signs of DM have a necropsy to confirm the histopathology and possible identify different histopathologic lesions that may provide identification of a different disorder causing similar signs. Dogs that test N/N with signs of progressive weakness may also have a different mutation. We resequence the SOD1 gene in these cases to find other SOD1 mutations…”

Quindi allo stato delle cose non c’è nessuna evidenza scientifica che faccia ritenere possibile che un soggetto omozigote sano (n/n) a livello genomico possa ammalarsi. Un falso omozigote sano, sia esso tale per errori di laboratorio e/o campionamento, o perché affetto da mutazione diversa, può sviluppare la malattia. Resta il fatto che tutti i casi accertati di DM negli ultimi 4 anni erano omozigoti mutanti(DM/DM) per la mutazione classica (SOD1:c. 118G>A) e in un solo caso omozigote mutante per una diversa mutazione (SOD1:c.52 T)e nell’articolo oggetto di critica queste importanti precisazioni non sono rilevabili.

La Dr.ssa Coates mi spiegava poi che lo studio umano sulla SLA (da cui è scaturito il test DM per i cani) ha rilevato almeno 165 diverse mutazioni per il SOD1, ma il (SOD1:c. 118G>A) rimane comunque il maggiore fattore di rischio per la DM nella forma familiare che è stata studiata fino adesso (cit. “… The mutation that we have identified is the major risk factor for the typical canine degenerative myelopathy that we are familiar with…) Lo stesso Dott. Gandini mi confermava in termini pratici: cit “..Penso che la validità del test in termini di orientamento alla selezione possa essere mantenuta…”

Personalmente sono esausto di dibattere sull’argomento, ma non posso non fare presente che è necessario avere un approccio sereno, non parziale, non fazioso, con le malattie genetiche (DM compresa), anche se sono scomode, anche se limitano i piani di allevamento, anche se comportano dei costi in più, perché questo va fatto per il bene di una razza che si dovrebbe amare e tutelare, e non spremere fino al midollo sapendo che quando verrà irrimediabilmente rovinata, tanto avremo guadagnato abbastanza da far sì che non ce ne importi più. E quando si parla di patologie creare allarmismi è sbagliato, ma è altrettanto sbagliato riportare delle semplici e vuote “opinioni personali” senza confrontarsi con lo stato delle cose e della scienza. Allo stato delle cose, anche in mancanza di casi relazionati nella bibliografia veterinaria, non si può non sposare una via di prudenza che prevede di indirizzare la selezione al fine di evitare omozigoti mutanti nella prole (ovverosia: di creare cani DM/DM), in considerazione del fatto che nessun riproduttore deve essere, per questo scopo, escluso a priori dalla riproduzione, e che quindi allo scopo non è necessaria alcuna selezione aggressiva che metta a repentaglio la variabilità genetica della razza (messa invece a rischio dalla mancanza di piani di allevamento atti allo scopo). E non perché lo dico io che non sono nessuno, ma perché lo dice la logica, e perché lo dicono gli scienziati che di questa patologia si sono occupati, le basilari regole della genetica e della selezione. Ed è sempre e solo a questi, e a chi utilizza un metodo scientifico, che bisogna dar credito, stando attenti a non credere a tutto quanto si legge senza verificarne le fonti.

 

 

Alessio Camatta

Bibliografia:

– “Genome Wide Association analysis reveals a SOD1 mutation in canine Degenerative Myelopathy that resemble Amyotrophic Lateral Sclerosis” J. Coates PNAS Usa 2009

-“Degenerative Myelopathy in a Bernese Mountain Dog with a Novel SOD1 Missens Mutation

F.A Wininger, J Inter Vet Med. 2011

“Genetica Animale Applicata” Giulio Pagnacco, CAE 2004

“Elementi di Miglioramento Genetico negli Animali di Compagnia” Roberto Leotta, Università degli Studi di Pisa, Dipartimento di Produzioni Animali.

“Genetic for Dog Breeder” 2° edition R. Robinson, Butterwoth & Heinemann 1990

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