MUTAZIONE MDR1 (Multi Drug Reactivity)

L’MDR1 è un gene che normalmente codifica per una particolare proteina che si comporta come una bariera selettiva, eliminando dalle cellule le sostanze nocive. Questo, ovviamente, coinvolge anche il sistema nervoso, ne consegue che, in caso di presenza di una certa mutazione, la barriera encefalica sarà permeabile a certe sostanze che invece dovrebbero essere eliminate.
Ci sarà di conseguenza un accumulo nelle cellule del sistema nervoso centrale di queste sostanze tossiche con, ovviamente, effetto neurotossico. I sintomi sono ipersalivazione, atassia locomotoria, difficoltà respiratorie, cecità, coma e morte.

Se la mutazione è in omozigosi (entrambi i geni mutati ovvero MDR1 -/-), sintomi ed effetti saranno più gravi finanche letali.

Saranno invece più leggeri (reazioni tossiche) caso di eterozigosi (solo un gene mutato ovvero MDR1 +/-), saranno quindi più leggeri, ma non nulli!

E’ scorretto infatti parlare di portatori sani, ma è più corretto dire affetti parziali.

Al momento questo è l’elenco dei principi attivi pericolosi per i soggetti affetti.

• Ivermectina (antiparassitario). La dose consigliata di 6 microgrammi/chilo per la prevenzione delle parassitosi cardio-polmonari è considerata sicura negli eterozigoti; quella di 300-600 microgrammi/chilo (indicata per il trattamento antiparassitario) risulta neurotossica per i soggetti omozigoti e potenzialmente tossica negli eterozigoti.
• Selamectina, milbemicina, moxidectina (antiparassitari). Sono considerate sicure per i cani affetti da mutazione del gene MDR1 se somministrati come profilassi per le parassitosi cardio-polmonari. Ad un dosaggio 10-20 volte superiore a quello raccomandato inducono tossicità neurologica;
• Acepromazina (sedativo, miorilassante, preanestetico). Nei soggetti affetti da mutazione del gene MDR1 questo farmaco tende ad indurre un maggiore e prolungato effetto sedativo. Si raccomanda pertanto di ridurre la dose del 25% nei soggetti eterozigoti e dal 30% al 50% negli omozigoti.
• Loperamide (antidiarroico). Al dosaggio indicato per il trattamento della diarrea questo farmaco induce tossicità neurologica nei soggetti con mutazione del gene MDR1.
• Butorfanolo (analgesico, preanestetico). Come per acepromazina.
• Vincristina,Vinblastina, Doxorubicina (chemioterapici). Da studi ancora in corso emerge come nei soggetti affetti da mutazione del gene MDR1 ci sia una maggiore incidenza rispetto ai soggetti sani di sintomi quali vomito, diarrea, anoressia dopo assunzione di tali farmaci a dosaggi terapeutici. Si raccomanda pertanto di ridurre la dose somministrata del 25%-30%.
• Ciclosporina (immunosoppressore). Pur essendo un farmaco veicolato dalla proteina codificata dal gene MDR1, non si conoscono ancora i suoi reali effetti tossici nei soggetti con mutazione del gene in questione. Pertanto non si raccomanda una diminuzione di dosaggio, ma solo un attento monitoraggio dell’animale dopo la somministrazione.
• Diqossina (farmaco cardio-attivo). Come per ciclosporina
• Doxiciclina (antibatterico). Come per ciclosporina.
• Morfina, Buprenorfina, Fentanil(analgesici). Gli studi fino ad ora effettuati non sono in grado di attribuire loro nessun effetto tossico in soggetti affetti da mutazione del gene MDR1.

Farmaci da evitare tra i più comuni:

IVOMEC – GUARDIAN – CARDOTEK – STRONGHOLD – COLLARE SCALIBOR

E’ possibile effettuare un test sul DNA per determinare se un soggetto è affetto dalla mutazione del gene MDR1. Molti istituti italiani effettuano tale test.

I risultati possibili del test sono:

• +/+ ·Soggetto sano, entrambi gli alleli del gene in questione esenti da mutaizone. Non sviluppa reazioni tossiche nei confronti dei sopracitati farmaci elencati; Non trasmette ai gfigli nessuna mutazione genetica.
• +/- ·Soggetto parzialmente affetto (MODERATAMENTE SENSIBILE), ha un solo allele affetto da mutazione, come già detto questo è un cane con una moderata sensibilità ai principi attivi elencati, e può trasmettere al 50% dei figli la mutazione genetica;
• -/-. Soggetto affetto, ovvero molto sensivile. Ha entrambi gli alleli mutati. Sviluppa violente reazioni tossiche ai farmaci in eleco con rischio di morte. Trasmettera a tutti i figli un allele mutato.

Di seguito un articolo che spiega altre implicazioni sulla salute derivanti da questa mutazione.
Fonte pastorescozzese.com

MDR1(-/-) il killer silenzioso.
Insufficienza epatica, cuccioli deboli, cucciolate poco numerose; potrebbe essere la mutazione del gene MDR1 responsabile di tutto questo? di Angela Harvey (Wicani) .
Molti, anche tra gli allevatori, hanno del problema MDR1 una conoscenza limitata e riduttiva che si limita a credere che se un cane possiede il gene mutato MDR1(-/-) può condurre un’esistenza assolutamente normale a patto di tenersi lontano dall’Ivermectina e da altre sostanze simili.

Questo articolo di Angela Harvey spiega invece che il problema è molto più profondo e che la presenza del gene mutato può spiegare molti dei problemi sanitari che affliggono i nostri collie.
Quasi 100 anni fa fu condotto un semplice esperimento con il quale un particolare colorante veniva iniettato nel sangue di un animale. Dopo poco tutti i tessuti ad eccezione del cervello, vennero colorati. Fu ipotizzata, per spiegare questo fenomeno, la presenza di una barriera emato-encefalica in grado di impedire a certe sostanze presenti nel sangue di entrare nel cervello. La conoscenza dell’esistenza di questa barriera é fondamentale per comprendere i fenomeni legati al gene MDR1.
La maggior parte delle persone interessate alla nostra razza sanno che alcuni collie sono sensibili a certi farmaci, ma l’opinione comune è che a patto di stare lontano da tutte le droghe conosciute e pericolose, il nostro collie potrà facilmente condurre a lungo una vita sana e normale.
Il problema è stato scoperto quasi per caso mentre alcuni ricercatori facevano esperimenti sui topi da laboratorio; la proteina MDR1 è una delle cose che distingue mammiferi da insetti e virus e come tale è presente in tutti i mammiferi, uomo compreso.
I ricercatori erano curiosi di capire cosa sarebbe accaduto se questa proteina fosse stata assente. A questo scopo fu preparato un esperimento e la proteina MDR1 fu rimossa da una famiglia di topi.

Per molti mesi questi topi vissero un’esistenza assolutamente normale, mangiavano, dormivano, si accoppiavano ed allevavano i loro piccoli ed i ricercatori cominciarono a pensare che la mancanza della proteina MDR1 non avesse alcun effetto sulle vite di questi topi, fino a quando nei topi non si sviluppò una infestazione di acari.
Le gabbie furono spruzzate con Ivermectina e il giorno dopo tutti i topi erano morti. Da allora sono stati scoperti molti farmaci letali per i collie che posseggono il doppio gene mutato MDR1(-/-).

Per anni ho raccolto per mio conto dati sui collie morti a causa di problemi al fegato ed ai reni; avendo avuto io stessa in passato esperienza di problemi di fegato, volevo sapere se i cani morti a causa di questi problemi fossero collegati a quelli che io stessa avevo perduto.

Nel corso degli anni i miei dati si sono arricchiti ma sono rimasti piuttosto confusi, fino a che non é stato scoperto il problema MDR1. Man mano che la gente ha cominciato a rendere pubblica la situazione del gene MDR1 nei loro cani, ho cominciato a notare un modello emergente. Le linee di sangue che generalmente contenevano un gran numero di cani (-/-) erano spesso le stesse linee da cui provenivano i cani del mio database.

Più di recente, alcuni cani sono morti dopo essere stati testati per il gene mutato MDR1, a ben vedere, essi erano tutti (-/-): nutrimento per la mente! Per di più, quando ho scoperto una linea immune da problemi di fegato, e l’ho inserita nel mio programma di allevamento, non solo ho liberato i miei cani da questi problemi, ma quando sono stati testati per MDR1, ho scoperto che erano (+/+) in altre parole essi erano immuni dalla mutazione.

Questa però potrebbe anche essere solo una coincidenza, per cui ho iniziato a studiare che cosa accade quando la proteina MDR1 è assente negli esseri umani. Mi sembrava sensato, che se sostanze tossiche e prodotti chimici attraversavano la barriera emato-encefalica ed entravano nel cervello, di certo le tossine più piccole facevano questo per tutto il tempo, ma non ad un livello tale da risultare immediatamente fatale.

Poiché la proteina MDR1 è responsabile del pompaggio di queste tossine fuori dal cervello e fuori dall’organismo, potrebbe accadere che queste tossine che rimangono nel corpo vengano immagazzinate nel fegato? Quante tossine e quante sostanze chimiche vengono normalmente introdotte nell’organismo dei nostri cani mediante diete complete, pillole per il mal d’auto e così via? Sono queste che vengono accumulate negli organi del corpo, contribuendo nel tempo a creare problemi? Se la mia teoria fosse giusta, il risultato sarebbe favoloso, significherebbe che la soluzione finale è alla nostra portata per liberare la nostra razza da alcuni dei persistenti problemi epatici e renali che ci tormentano.

La mia ricerca sugli esseri umani ha rivelato altri fatti interessanti; uno di questi è che quando la P-glicoproteina MDR1 è assente, la placenta funziona in modo diverso. Veleni, tossine più piccole e persino alcuni virus non solo attraversano la barriera emato-encefalica, ma attraversano anche la placenta, mentre in condizioni normali non lo fanno. Questi esseri umani soffrono spesso anche di coliti. Non suona anche per voi un campanello d’allarme?

Per molto tempo mi sono chiesta come la ricerca su questa mutazione genica nel Collie potesse essere finanziata, poi le mie preghiere sono state esaudite. L’Università di Giessen in Germania ha fatto di recente vari studi ed i risultati si stanno rivelando molto interessanti. Steroidi come il cortisolo sono trasportati dalla P-glicoproteina (questa è la proteina che non può essere prodotta nei cani MDR1(-/-); un nuovo studio è stato fatto in questo settore.

Una cosa è diventata subito evidente: nei cani MDR1(-/-) vi è un basso livello di cortisolo nel corpo, predisponendo così questi cani a maggiori problemi quando sono sotto stress. Sembrerebbe che questi cani soffrano più di altri per lo stress e per le malattie collegate allo stress. Altri risultati che sono stati diffusi dal Professor Geyer dell’Università di Giessen sono che la placenta funziona in modo diverso quando la cagna è MDR1(-/-) e che le tossine, i virus e le sostanze chimiche attraversano la barriera placentare anche nelle cagne e non solo negli esseri umani.
Ci sono attualmente almeno 100 sostanze la cui pericolosità per i cani MDR1(-/-) é nota e la lista è in continua crescita. Il fatto che tali cani mostrino enormi miglioramenti della loro salute se nutriti con una dieta naturale a base di carne cruda, sottolinea i possibili problemi di sovraccarico di tossine quando sono invece nutriti con una dieta moderna completa. Nei cani MDR1(-/-) anche gli antibiotici risultano essere molto più pericolosi.
La maggior parte delle persone non considera mai gli antibiotici come tossici, essendo destinati a combattere batteri pericolosi. Alcuni antibiotici sono capaci di distruggere il fegato di un cane (-/-) in pochi giorni! Se il vostro cane è in questa categoria ed ha bisogno di tali farmaci, è opportuno chiedere al veterinario di fare esami del sangue ad intervalli regolari durante il trattamento, per assicurarsi che non gli si stia procurando un danno irreversibile.
Antibiotici o steroidi NON devono essere somministrati per più di una settimana se è indispensabile, ma devono essere fatti continui esami del sangue. Molti allevatori hanno l’abitudine di somministrare antibiotici in modo indiscriminato alle femmine dopo l’accoppiamento, ma alla luce di quest’ultima ricerca, ciò è davvero saggio? Potrebbe essere questa una delle ragioni per cui alcune femmine muoiono di insufficienza epatica poco dopo il parto e potrebbe inoltre questo essere responsabile di cucciolate sempre meno numerose? Se non si conosce la situazione della cagna (a livello di MDR1) la si potrebbe avvelenare,forse anche insieme ai suoi cuccioli!
La proteina MDR1 comincia a lavorare quando il cibo o le medicine entrano nello stomaco. Molte sostanze vengono respinte quando il cane è MDR1(+/+), ma quando il cane è MDR1(-/-), l’intero dosaggio entra nel flusso sanguigno, attraverso il quale viene trasportato non solo direttamente al cervello, ma ad ogni altro organo del corpo. Queste sostanze entrano nelle cellule, negli organi e nella placenta di sviluppo dell’embrione, dove rimangono per troppo tempo. Un altro grosso problema si è manifestato. Se ad un cane MDR1(-/-) viene dato un cocktail di anestetici ed antibiotici insieme, si può distruggere completamente il fegato!
Quando una cagna viene sterilizzata, una tale procedura è normale; quante cagne collie sono morte o è stata loro diagnosticata una insufficienza epatica poco tempo dopo essere state castrate? In passato non si sapeva nulla della P-glicoproteina MDR1, ma ora che la conosciamo, cosa facciamo? A mio parere questo è il problema più importante all’interno della nostra razza, ma la buona notizia è che possiamo allevare senza questi problemi.

A differenza della CEA (attualmente nel Regno Unito, noi non conosciamo collie che siano geneticamente puliti di occhi) e della displasia dell’anca (che credo sia poligenica ed influenzata da fattori ambientali oltre che genetici) MDR1 può essere eliminato facilmente, e, se amiamo la razza, dobbiamo farlo.

Possiamo davvero continuare allevando animali senza sapere se sono difettosi a questo riguardo? Forse potremmo cominciare col testare i nostri cani e far conoscere i risultati a tutti gli allevatori. Forse, se il nostro stallone è (-/-) dovremmo rifiutare le femmine a meno che non siano (+/+). Allo stesso modo se la nostra cagna è (-/-), sarebbe saggio trovarle un partner che sia (+/+). Forse la prossima volta che si ha una cucciolata e si discute su quale mantenere di due femmine che ci piacciono particolarmente, sarebbe meglio fare prima un controllo MDR1 e lasciar decidere al risultato.

Così pian piano siamo in grado di andare avanti. Ho avuto la mia prima collie da esposizione nel 1974; ho cominciato a studiare la razza nel 1972. I collie hanno portato tanta gioia nella mia vita. Viviamo tempi interessanti, viviamo in un momento in cui possiamo dare qualcosa alla razza. A mio parere l’assenza della P-glicoproteina MDR1 è un killer silenzioso e la conoscenza delle condizioni di salute del cane è un passo verso la vita.